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SLA

" Une étincelle qui nous permettra de trouver une solution."

-André Delambre
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Symposium 2008

Environ 150 chercheurs à l’Institut Neurologique de Montréal (INM) pour le 4e Symposium sur la SLA de la Fondation André-Delambre.

Le Symposium a débuté avec la conférence du Dr. Robert Brown (Massachusetts General Hospital) sur les causes génétiques de la SLA. Il parlé de ses études d’association sur les gènes codant pour les paraoxonases qui jouent un rôle de protection contre des toxines environnementales comme les organophosphates. Des polymorphismes (SNPs) dans le gène PON1 et notamment dans la région du promoteur sont associés à la susceptibilité pour la SLA sporadique. Il a aussi étudié le gène superoxyde dismutase SOD1 chez 1200 cas de SLA pour déterminer l’influence de l’homozygosité d’une délétion de 50 nucléotides dans le promoteur de ce gène sur l’age du début des symptômes. Ce polymorphisme diminue l’activité du promoteur SOD1 par 50% et les résultats indiquent une corrélation avec l’augmentation de l’age du début de la SLA pour certaines populations. Une percée majeure fut réalisée en 1993 avec la découverte de mutations dans le gène (SOD1) chez 20% des cas familiaux de cette maladie. Dr. Peter Andersen (Université Umea, Suède) a fait un fait un bilan des connaissances actuelles sur les mutations génétiques de gène SOD1, de leur fréquence et de leur pénétrance dans les populations. On a découvert plus de 142 mutations dans le gène SOD1 qui peuvent causer la SLA. Certaines mutations comme la I113T ont une pénétrance incomplète tandis que d’autres comme la mutation A4V sont très sévères. La mutation D90A, qui fut introduite il y a 18,000 ans, ne cause pas toujours la SLA. Cela dépend de la population humaine et aussi de la mutation qui peut être hétérozygote ou homozygote. Le Dr. Rouleau a soulevé les problèmes techniques et analytiques liés aux études génétiques et génomiques pour la SLA. Beaucoup d’effort porte sur la recherche d’identification des variations génétiques qui prédisposent aux cas sporadiques de la SLA. C’est comme chercher une aiguille dans une botte de foin. Il a parlé de la découverte récente de mutations dans le gène TDP-43 que l’on retrouve chez quelques familles ayant des maladies des motoneurones et chez des cas de démence fronto-temporale. Des mutations dans le gène TDP-43 seraient associées à un faible pourcentage de cas de SLA. On ne connaît pas encore le mécanisme de la maladie causé par TDP-43. La surproduction de TDP-43 chez le poisson zèbre affecte le développement des motoneurones mais on ignore s’il s’agit de perte ou de gain de fonction toxique. Plusieurs laboratoires travaillent présentement à la génération de souris transgéniques porteuses de gènes mutants TDP-43.

Le Dr. Henderson (Université Columbia, New York) nous a parlé de ses travaux sur la création de cellules souches iPS (induced pluripotent cells) à partir de fibroblastes de patients atteints de la SLA. Il est possible de reprogrammer les cellules somatiques avec des facteurs comme Oct4 et Sox2 pour générer des cellules pluripotentes (iPS) que l’on peut ensuite différencier en motoneurones ou autres types cellulaires comme les astrocytes. Cette percée récente permettra d’étudier in vitro les phénotypes de motoneurones reconstitués à partir de cellules de la peau des patients SLA et d’élucider les changements cellulaires et moléculaires responsables de la dégénérescence. Cela permettra aussi de tester la susceptibilité des motoneurones à des facteurs environnementaux comme les organophosphates. La conférence du Dr. Michael Strong (UWO) a porté sur la protéine TDP-43, une protéine nucléaire, qui se retrouve dans des agrégats cytoplasmiques de façon anormale dans les neurones de patients SLA et FTD (démence fronto-temporale). Cette protéine peut se lier au mRNA codant pour la protéine NFL des neurofilaments. Il est surprenant que l’axotomie puisse aussi induire la localisation de TDP-43 dans le cytosol. Le Dr. Robert Brownstone nous a parlé des synapses cholinergiques en provenance des interneurones qui augmentent l’excitabilité des motoneurones en réduisant leur potentiel d’action après l’hyperpolarisation. On ne sait pas encore si la perte de ces interneurones dans la SLA est un facteur qui peut contribuer à la progression de la maladie.

De nombreuses équipes de recherche dans le monde tentent de comprendre comment des mutations de la SOD peuvent causer la perte sélective des motoneurones. Le Dr. David Borchelt a étudié la formation d’agrégats de plusieurs SOD1 mutants. On sait que la forme normale WT SOD1 accélère la maladie chez les souris qui co-expriment les formes mutantes de  SOD1. Néanmoins, ses résultats montrent que la WT SOD1 diminue la formation d’agrégats insolubles des SOD1 mutantes. Ces résultats suggèrent que le mécanisme de toxicité n’est pas simplement lié au phénomène de l’agrégation des protéines. La présentation du Dr. Viji Ravindranath (NBRC, India) portait sur les voies de signalisation activées par le stress oxydatif et la dysfonction mitochondriale dans les maladies neurodégénératives. Ses travaux on montré qu’une baisse de la glutaredoxine 1 entraîne une dysfonction des mitochondries par l’oxydation de protéines membranaires des mitochondries. Elle a aussi montré comment un agent comme l’alpha-lipoic acid peut maintenir l’homéostasie des thiols et ainsi atténuer l’activation de la voie MAPK et la neurodégénérescence induite par le MPTP. Le Dr. Christopher Shaw (University of British Columbia) a poursuivi avec les propriétés toxiques des stéryl glucosides que l’on retrouve dans les noix de cycad. Ces composés pourraient contribuer au syndrome de SLA-Parkinson qu’a connu l’île de Guam il y a une cinquantaine d’année. Ces composés peuvent induire des changements pathologiques et l’induction de la neuroinflammation lorsque administrés à des souris.

La conférence du Dr. Janice Robertson portait sur une protéine tronquée de la périphérine Per28 qui est issue d’un épissage anormal du gène de la péripherine. Un anticorps spécifique à cette protéine détecte les accumulations anormales (sphéroides) dans les motoneurones de patients SLA. Il se pourrait donc que cette forme anormale de la périphérine puisse contribuer à la neurodégénérescence. La première journée du Symposium s’est terminée par la conférence de Dr. Jasna Kriz (Université Laval) sur la nouvelle technique de bioluminescence in vivo qui permet de visualiser en temps réel la neuroinflammation et la progression de la SLA de façon non-invasive chez la souris. Cette approche permet la détection de changements pathologiques bien avant l’apparition des symptômes et facilite l’évaluation des effets des thérapies expérimentales.  

La conférence du Dr. Don Cleveland (UCSD) à débuté sur la contribution des cellules non-neuronales dans la SLA. La perte des motoneurones dans la SLA n’est pas simplement un problème intrinsèque aux motoneurones mais implique aussi une toxicité en provenance de l’entourage des motoneurones. Il a notamment discuté du rôle des cellules gliales et de l’inflammation. Ses résultats montrent que les protéines SOD1 mutantes exercent une toxicité dans les microglies et les astrocytes et que cela peut contribuer à la dégénérescence des motoneurones. Une des hypothèses veut que les motoneurones soient victimes d’un processus inflammatoire nocif impliquant une production excessive de molécules pro-inflammatoires, de radicaux d’oxygène et de glutamate par les cellules gliales. Cependant, on ne connaît pas encore l’identité de toutes les molécules toxiques secrétées par les cellules gliales dans l’entourage des motoneurones. Le Dr. Jeffrey Rothstein a poursuivi sur le rôle des astrocytes et notamment sur la régulation de l’expression et la fonction du transporteur de glutamate GLT1 et du transporteur de lactate MCT1 dont les niveaux sont en baisse dans la SLA.  L’excès de glutamate et la déficience de transport de lactate sont des facteurs qui peuvent contribuer à la perte des motoneurones.

Dr. Michal Schwartz (Weizmann Institute, Israël) a fait une revue des connaissances actuelles sur le système immunitaire et la neurodégénérescence. Elle a souligné l’importance des cellules T et des macrophages pour un processus de réparation suite à des lésions du système nerveux central. Son hypothèse est que certaines maladies neurodégénératives peuvent apparaître lorsque les facteurs de risques excèdent le capacité de protection du système immunitaire. Le Dr. Charles Krieger (Simon Fraser University) nous a présenté ses travaux sur les cellules souches de la moëlle des os et leur contribution à la population des microglies du système nerveux central. À l’aide de souris parabiotiques, il a montré que la majorité des microglies du système nerveux chez les souris modèles de la SLA ne dérivent pas de la moëlle des os mais plutôt de la prolifération des microglies du CNS. Cependant, suite à l’irradiation des souris, l’injection intraveineuse de cellules souches de la moëlle des os peut produire la formation de cellules monocytes périvasculaires. Le Dr. Jean-Pierre Julien a montré que l’immunisation avec une SOD1 mutante prolongeait la vie des souris SLA d’environ 10%. De plus, il a testé avec succès une approche d’immunisation passive qui consiste à injecter des anticorps spécifiques contre les protéines toxiques de SOD1 mutantes. Il travaille présentement à caractériser des anticorps monoclonaux qui serviront à neutraliser les formes toxiques des SOD1 mutantes. L’objectif est que les anticorps les plus prometteurs soient « humanisés » pour le développement d’une immunothérapie chez des patients SLA atteints de la forme familiale causée par une mutation de la SOD1. Finalement, il a présenté des résultats qui supportent l’idée que des anomalies de la SOD1 puissent aussi contribuer à la pathogénèse de la SLA sporadique. L’avenir nous dira si l’immunothérapie serait applicable aux cas sporadiques de la SLA. 

Une session complète fut consacrée aux cellules souches pour la production de motoneurones. Dr. Jeffrey Macklis (Harvard) nous a parlé des cellules progénitrices de motoneurones corticospinales et des facteurs impliqués dans la différenciation de différents types de motoneurones. Dr. Rafuse (Dalhousie) a montré que la transplantation de cellules souches dans un nerf périphérique peut conduire  à la génération de motoneurones avec longues projections capables de former des synapses fonctionnelles sur les muscles. Dr. Clive Svendsen a expliqué comment produire des cellules souches iPS (induced pluripotent cells) humaines à partir de cellules de la peau (fibroblastes). Il a noté que la différenciation de cellules iPS  en provenance de patients atteints de l’atrophie musculaire spinale produisait moins de motoneurones que les cellules en provenance d’individus contrôles. Cette nouvelle technologie ouvre de nouvelles perspectives pour étudier les causes moléculaires responsables de la SLA sporadique et pour le développement de thérapies cellulaires.

Le Dr. Francesco Fornai (Université de Pise) nous a parlé de l’importance de l’autophagie pour le maintient de l’homéostasie des cellules. Il a aussi présenté ses travaux sur les effets bénéfiques du lithium administré à des souris modèles SOD1G93A et à des patients atteints de la SLA. Cela a suscité beaucoup d’intérêt mais une conclusion définitive nécessite d’autres études cliniques sur un plus grand nombre de patients. D’ailleurs un consortium canadien a récemment été fondé afin de coordonner des essais cliniques du lithium pour rapidement confirmer si oui ou non ce traitement est bénéfique aux patients atteints de la SLA. Le Symposium s’est terminé avec la présentation du Dr. Merit Cudkowicz (Massachusetts General Hospital) sur les progrès et les difficultés des tests cliniques. Par exemple, des essais cliniques sur l’arimoclomol furent initiés puis interrompus pour une requête d’augmenter la dose.  Le manque de biomarqueur pour la SLA constitue un problème majeur. Cela permettrait de suivre la progression de la maladie et de mesurer l’efficacité d’un traitement. Néanmoins, plusieurs composés sont présentement en phase d’essais cliniques ou en voie de l’être comme le ceftriaxone, le talampanel, le lithium et un oligonucleotide anti-sense pour la SOD1A4V. On connaîtra les résultats de ces études cliniques au cours des prochaines années.
 

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