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SLA

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-André Delambre
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Symposium 2007

Une centaine de chercheurs à l’Institut neurologique de Montréal pour le 3e Symposium sur la SLA de la Fondation André-Delambre (4 et 5 octobre 2007)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de « maladie de Lou Gehrig » ou « maladie de Charcot », est une terrible maladie incurable qui se caractérise par une perte progressive des motoneurones ce qui entraîne une paralysie progressive et habituellement la mort par insuffisance respiratoire quelques années après le diagnostique. Les 4 et 5 octobre dernier, l’Institut neurologique de Montréal a accueilli le 3e Symposium annuel de la Fondation André-Delambre sur la SLA. Une centaine de chercheurs et de cliniciens de plusieurs pays ont participé à ce Symposium pour discuter des causes de la SLA, des mécanismes de dégénérescence, des modèles expérimentaux ainsi que des nouvelles approches thérapeutiques en études précliniques et cliniques. Le professeur Jean-Pierre Julien, l’organisateur du Symposium, avait invité 20 conférenciers de renommée internationale en provenance de plusieurs institutions incluant CHU-Montpellier (France), Columbia University (New York), Emory University (Atlanta), Johns Hopkins University (Baltimore), Massachusetts General Hospital - Harvard (Boston), Methodist Neurological Institute (Houston), University of Alberta (Edmonton), University of Arkansas, University of Calfornia at San Diego, Université Laval (Québec), University of Toronto, Université McGill, Université de Montréal, Université Umea (Suède) et University of Western Ontario.

Le Symposium a débuté avec la conférence du Dr. Guy Rouleau (Université de Montréal) sur les causes génétiques de la SLA. Une percée majeure fut réalisée en 1993 avec la découverte de mutations dans le gène pour la superoxyde dismutase (SOD1) chez 20% des cas familiaux de cette maladie. Depuis cette découverte, de nombreuses équipes de recherche dans le monde tentent de comprendre comment des mutations de la SOD peuvent causer la perte sélective des motoneurones. Le Dr. Rouleau a aussi parlé de d’autres mutations géniques que l’on retrouve chez quelques familles ayant des maladies des motoneurones et chez des cas de démence fronto-temporale. Il a soulevé les problèmes techniques et analytiques liés aux études génétiques et génomiques pour la SLA. Beaucoup d’effort porte sur la recherche d’identification des variations génétiques qui prédisposent aux cas sporadiques de la SLA. C’est comme chercher une aiguille dans une botte de foin. Le Dr. Robert Brown a mentionné quelques gènes récemment découverts qui peuvent être impliqués dans la SLA comme les gènes variants de l’angiogénine chez certains cas de SLA au Royaume-Uni et certaines formes de paraoxonases comme facteurs de risque associées aux cas de SLA sporadique. Les paraoxonases sont des enzymes qui jouent un rôle d’antioxydant contre les toxines environnementales. Certaines formes de paraoxonases pourraient donc augmenter la susceptibilité à des toxines environnementales.
 
La perte des motoneurones dans la SLA n’est pas simplement un problème intrinsèque aux motoneurones mais implique aussi une toxicité en provenance de l’entourage des motoneurones. Toute une session fut consacrée à discuter du rôle des cellules gliales et de l’inflammation. Les études sur des souris modèles et cellules en culture présentées par les Drs. Don Cleveland (San Diego), Stanley Appel (Houston) et Serge Przedborski (New York) montrent que les protéines SOD1 mutantes exercent une toxicité dans les microglies et les astrocytes que cela peut contribuer à la dégénérescence des motoneurones. Une des hypothèses veut que les motoneurones soient victimes d’un processus inflammatoire nocif impliquant une production excessive de molécules pro-inflammatoires, de radicaux d’oxygène et de glutamate par les cellules gliales. Cependant, on ne connaît pas encore l’identité de toutes les molécules toxiques secrétées par les cellules gliales dans l’entourage des motoneurones.

On a commencé le jeudi après-midi avec des conférences sur les propriétés anormales des protéines SOD1 mutants (Stefan Marklund – Umea) et de la toxicité des protéines SOD1 mutants par les voies de signalisation de la mort cellulaire, par l’agrégation ainsi que par des altérations du système des chaperonnes et de la dégradation des protéines (Heather Durham – McGill). Le Dr. Pierre Drapeau (Université de Montréal) nous a parlé des techniques de manipulations génétiques sur le poisson zèbre qui permettent d’utiliser cet animal comme modèle pour les maladies neurodégénératives, par exemple la SLA de type juvénile. Les expériences avec le poisson produisent des résultats en quelques jours. Donc, on anticipe que les études avec le poisson zèbre permettront d’accélérer les recherches sur les facteurs génétiques impliqués dans les processus dégénératifs et de tester plus rapidement de nouvelles approches thérapeutiques. La première journée du Symposium s’est terminée par des conférences sur les nouvelles techniques d’imagerie in vivo. Dr. Jasna Kriz de l’Université Laval a parlé d’une nouvelle approche d’imagerie par bioluminescence qui peut s’appliquer pour suivre la progression de la SLA de façon non-invasive chez la souris et pour évaluer les effets des thérapies expérimentales. Finalement, le Dr. Sanjay Kalra (Edmonton) a parlé des progrès en imagerie de la résonance magnétique pour suivre la progression de la SLA, notamment d’une approche basée sur le rapport N-acetylaspartate sur la créatine ainsi qu’une nouvelle approche basée sur la tension de diffusion des molécules d’eau. 

Le vendredi matin a commencé avec une conférence par le Dr. William Camu sur l’hypoxie et l’hyperactivité chez les patients atteints de la SLA. Il a présenté des données suggérant une baisse d’oxygénation des tissues chez les patients SLA. Le Dr John Crow a poursuivi pas une conférence sur les drogues expérimentales qui furent testées chez les souris modèles de la SLA. Il a rapporté que l’agent anti-oxidant appelé porphyrine manganèse AEOL-0150 s’est avéré un des produits les plus efficaces pour ralentir la progression de la maladie chez la souris modèle. Il a aussi discuté de plusieurs composés qui font l’objet de tests expérimentaux comme les neurotrophines, les dérivées de la vitamine E et d’un anti-estrogène comme l’anastrazole. Il nous a aussi parlé des problèmes associés à aux tests chez les souris modèles. Cela fut suivi d’une conférence du Dr. Jonathan Glass (Atlanta) sur l’importance de protéger l’axone dans la SLA. Des expériences ont démontré qu’il ne sert à rien de protéger le corps des cellules nerveuses si les axones n’existent plus. Il faut donc développer des stratégies pour maintenir l’intégrité des axones dans la SLA.
 
Une session complète fut consacrée sur les approches d’immunisation pour le traitement de la SLA. Le Dr. Jean-Pierre Julien a montré que la vaccination avec une SOD1 mutante prolongeait la vie des souris SLA d’environ 10%. De plus, il a testé avec succès une approche d’immunisation passive qui consiste à injecter des anticorps spécifiques contre les protéines de SOD1 mutantes. Il travaille présentement à caractériser des anticorps monoclonaux qui serviront à neutraliser les formes toxiques des SOD1 mutantes. L’objectif est que les anticorps les plus prometteurs soient « humanisés » pour le développement d’une immunothérapie chez des patients SLA atteints de la forme familiale causée par une mutation de la SOD1. Finalement, il a présenté des résultats qui supportent l’idée que des anomalies de la SOD1 puissent aussi contribuer à la pathogénèse de la SLA sporadique. L’avenir nous dira si l’immunothérapie serait applicable aux cas sporadiques de la SLA. Le Dr. Avijit Chakrabartty (Université de Toronto) a aussi développé des anticorps polyclonaux chez le lapin capables de reconnaître préférentiellement les protéines SOD1 mutantes humaines en se basant sur l’observation que certains peptides deviennent exposés chez les SOD1 mutantes. Dr. Janice Robertson a présenté ses travaux de vaccination active chez des souris SLA avec une SOD1 mutante ainsi qu’avec un peptide SOD1. Ses résultats corroborent ceux publiés précédemment par le Dr. Jean-Pierre Julien et supportent donc le concept d’une approche d’immunisation pour le traitement de la SLA causée par les mutations SOD1.

Le Symposium s’est terminé avec des présentations sur les aspects cliniques. Le Dr. Jeffrey Rothstein a parlé du rôle des astrocytes, du criblage de composés potentiellement neuroprotecteurs visant à augmenter les niveaux de transporteur de glutamate GLT1 et des progrès sur la transplantation expérimentale de cellules progénitrices des astrocytes en vue d’un traitement. Finalement, Dr. Merit Cudkowicz nous a parlé des cibles thérapeutiques et des essais cliniques en cours. Le design des tests cliniques est d’une grande importance. Il faut déterminer le nombre de patients dans l’étude clinique, sélectionner la dose du médicament et la façon de l’administrer. Elle a parlé de l’échec des essais cliniques avec la minocycline. À 400mg par jour, la minocycline a accru de 25% la progression de la maladie chez les patients. Les tests ont donc été interrompus. On ignore pourquoi les résultats furent négatifs chez l’humain compte tenu des effets protecteurs de la minocycline chez des modèles de souris. On a questionné la dose utilisée et il se pourrait que les études cliniques avec la minocycline puissent reprendre à des doses moins élevées. Par exemple, une étude récente montre que la minocycline confère une protection à 200 mg par jour après une l’ischémie cérébrale. Plusieurs autres composés sont aussi présentement en phase d’essais cliniques. On connaîtra les résultats de ces études cliniques au cours des prochaines années.     

Le 3è Symposium de la Fondation André-Delambre fut un succès non seulement à cause du nombre de participants mais surtout à cause du haut niveau scientifique des discussions, de l’enthousiasme des participants et de la quantité de résultats inédits présentés par les conférenciers. Nous avons eu deux jours de débats intenses à la fine pointe de la recherche sur la SLA. Ce qui distingue ce Symposium annuel, c’est l’ambiance amicale qui favorise les échanges entre participants. D’ailleurs, une des retombées importante du Symposium fut l’établissement de plusieurs nouvelles collaborations entre chercheurs participants. Nous espérons que ces collaborations permettront à la recherche de progresser plus rapidement et de se rapprocher de l’objectif de trouver une approche thérapeutique capable de stopper cette terrible maladie.

 

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